Khalifa nació en Minot, Dakota del Norte el 8 de septiembre de 1987 de una madre y un padre que servían en el ejército. Sus padres se divorciaron cuando Khalifa tenía unos tres años de edad. El servicio militar de su padre le hizo moverse con regularidad. Khalifa ha vivido en Alemania, Reino Unido y Japón antes de establecerse en Pittsburgh, donde asistió a Taylor Allderdice High School.
Su nombre artístico Khalifa proviene de una palabra árabe que significa "sucesor", y la sabiduría, que fue acortado a Wiz Khalifa, cuando era un niño. Khalifa indicó que el nombre vino también de ser llamado "joven" a causa de Wiz, Khalifa confeso "yo era bueno en todo lo que hice, y mi abuela es musulmana, por lo que me dio ese nombre, sintió que eso es lo que estaba haciendo con mi música". Se hizo un tatuaje de su nombre artístico en su decimoséptimo cumpleaños. Wiz Khalifa incluye a Jimi Hendrix, Camp Lo, The Notorious B.I.G y Bone Thugs-n-Harmony como sus influencias musicales.
2005-08: Primeros mixtapes y Show and Prove
Benjy Grinberg, el presidente de Rostrum Records se enteró de Wiz Khalifa en 2004, cuando la aportación del rapero a un mixtape de varios artistas nuevos en Pittsburgh atrajo su interés. Cuando Grinberg finalmente conoció al joven artista de 16 años de edad inmediatamente decidió que quería trabajar con él, más tarde delaró a HitQuarters: "A pesar de que no fue hasta el total desarrollo del artista sólo podía decir que era un diamante en bruto, y que con un poco de pulido, la orientación y el apoyo podría convertirse en algo especial" Khalifa firmó con el sello y comenzó poco después de un período de siete años de desarrollo artístico.
Khalifa lanzó su primer mixtape, Prince of the City: Bienvenido a Pistolvania, en 2005. El mixtape allanó el camino para su primer álbum de larga duración titulado Show and Prove en 2006. Khalifa fue declarado un "artista para ver" ese año en la revista Rolling Stone.
En 2007, Khalifa firmó con Warner Bros Records y lanzó dos mixtapes a través de Rostrum Records: Grow Season, organizado por DJ Green Lantern y puesto en libertad el 4 de julio de 2007, y Prince of the City 2, lanzado el 20 de noviembre de 2007. Su debut en Warner Bros con el sencillo "Say Yeah" alcanzó el número 25 en los Billboard Rhythmic Top 40 y el número 20 en el Billboard's Hot Rap Tracks. Las muestras de la canción "Better Off Alone" de Alice Deejay. La voz de Khalifa de "Say Yeah" aparecen cerca del final de Pittsburgh mash up 2008. Khalifa lanzó el mixtape Star Power en septiembre de 2008, y Flight School en abril de 2009 a través de Rostrum Records.
Khalifa se separó de Warner Bros Records en julio de 2009 después de numerosos retrasos en la publicación de su álbum debut previsto para el sello, First Flight. Khalifa indicó que a Pittsburgh Post-Gazette que, "Aprendí mucho durante mi tiempo allí y madurado como artista durante el proceso. Estoy feliz de seguir adelante con todo mi material y tener la oportunidad de estar en control de mis próximos pasos ". Khalifa apareció con Girl Talk, Modey limón, Donora, Grand Buffet, y Don Caballero en el Anfiteatro en Station Square en Pittsburgh el 31 de julio de 2009, en la que anunció que su relación con Warner Bros era más.
En enero de 2012 compró una casa en las cercanías de Canonsburg, Pensilvana. Khalifa hizo una propuesta de matrimonio con la modelo Amber Rose el 1 de marzo de 2012. El 6 de septiembre de 2012, en los 2012 MTV Video Music Awards, él y Amber anunciaron que estaban esperando a su primer hijo. En diciembre de 2012, Khalifa y Amber planearon casarse unos meses después. Rose dio a luz a un niño llamado Sebastián Taylor Thomaz el 21 de febrero de 2013. Wiz Khalifa y Amber Rose se casaron el 8 de julio del 2013 en una ceremonia privada, fue el propio Wiz Khalifa quien dio a conocer la noticia a través de su cuenta de Twitter.
Pittsburgh City Council declaró el 12 de diciembre de 2012 día de Wiz Khalifa en la ciudad.
Khalifa es abierto acerca de su uso del cannabis, y ha afirmado en muchas entrevistas que gasta 10 000 dólares al mes en el cannabis, y también fuma diariamente. Él es un gran fan de todos los equipos deportivos de la ciudad, sobre todo el Pittsburgh Steelers, y muchos otros como NHL's Pittsburgh Penguins, MLB's Pittsburgh Pirates, Arena Football League's Pittsburgh Power, y también de la NHL Chicago Blackhawks